Открытию университета в Каунасе, «временной столице» Литвы, предшествовала деятельность Высших курсов, действовавших с начала 1920. 13 февраля 1922 кабинет министров Литвы принял решение об учреждении Литовского университета. Его торжественное открытие состоялось 16 февраля 1922. В университете имелось шесть факультетов: теологии, гуманитарных наук, права, математических и естественных наук, медицины, техники. 7 июня 1930, в связи с широко отмечавшимся в Литве 500-летием смерти великого князя литовского Витовта, университету было присвоено его имя.

После передачи Советским Союзом Вильны Литве и началом преобразования Университета Стефана Батория зимой 1940 в Вильнюс переводятся факультеты гуманитарных наук и права, летом того же года — математических и естественных наук. С советизацией Литвы летом 1940 университет переименовывается в Каунасский университет. Во время войны 16 марта 1943 немецкие оккупационные власти прерывают деятельность университета. Осенью 1944 он возобновляет работу. Действовали факультеты историко-филологический, медицинский, строительный, технологический. 31 октября 1950 университет реорганизуется в Каунасский политехнический институт и Каунасский медицинский институт.

28 апреля 1989 принят акт восстановления Университета Витовта Великого; Верховный Совет Литвы принял закон о его восстановлении 4 июля 1989; 1 сентября начался первый учебный год на трёх факультетах восстановленного университета — экономическом, гуманитарном и точных наук.