Территория района была издавна заселена о чём свидетельствуют археологические раскопки близ сёл Бутор, Токмазея, Красногорка. В IX—XII вв. эти земли входили в состав Древнерусского государства и Галицко-Волынского княжества. Затем здесь господствовали литовские феодалы, турки, татары. Первые поселения молдаван в этих местах — Спея, Тея, Ташлык, Бутор, Делакеу, Малаешты и др. возникли в XVII—XVIII вв. В 1791 году по Ясскому мирному договору эти земли отошли к России. Григориополь был основан в 1792 году армянскими переселенцами из Измаила. Существуют документы, свидетельствующие о двух версиях, в честь кого был назван город. По одному предписанию князь Потёмкин повелел назвать новый город армян Григориополем «в честь ангела своего», а по другому предписанию «повелел составить из селения их город во имя святого Григория Просветителя всея Армении». Жителей в 1799 году было 3435, в 1887 году — 6165. Созданная армянская колония к 30-м гг. XIX в. превратилась в значимый торговый центр юга России. Основные занятия жителей города наряду с земледелением — торговля и ремесла (в первую очередь кожевенные). Позже в связи с утратой привилегий значение города падает. Прибывающее молдавское, украинское и еврейское население разнообразит этнический состав города. В последующие годы в плоть до 1918 г. Григориополь — заштатный город Тираспольского уезда Херсонской губернии.

Советская власть в Григориополе была установлена в январе 1918 года. 12 октября 1924 года был образован Григориопольский район Молдавской АССР. В 1958 году в связи с укрупнением районов МССР район был расформирован и разделён между Дубоссарским и Тираспольским районами. Указом Президиума Верховного Совета МССР от 21 июня 1971 года Григориопольский район был воссоздан. Во времена МССР в Григориополе было развито виноделие, работал консервный завод. В 1970 году население составляло ок. 8 тыс. человек.

17 июня 2002 года Решением Верховного Совета Приднестровской Молдавской Республики Григориополю присвоен статус города.