Родился в обозе армии своего деда. Воспитателем Улугбека был поэт и учёный Ариф Азари. В 1405 году Тимур умер, и после короткой междоусобицы Улугбек в 1409 году был объявлен правителем Мавераннахра со столицей в Самарканде. В 1411 году его правление становится суверенным.

В 1417—1420 годах Улугбек построил в Самарканде медресе, которое стало первым строением в архитектурном ансамбле Регистан. В это медресе Улугбек пригласил большое количество астрономов и математиков исламского мира. Другие два медресе были построены в Гиджуване и Бухаре. На портале последнего сохранилась надпись (хадис пророка Мухаммада): «Стремление к знанию есть обязанность каждого мусульманина и мусульманки».

Основным интересом Улугбека в науке была астрономия. В 1428 году было завершено строительство обсерватории Улугбека, главным инструментом которой был стенной квадрант с радиусом 40 метров и с рабочей частью от 20° до 80°, которому не было равных в мире. Сотрудниками Улугбека были такие выдающиеся астрономы, как Кази-заде ар-Руми, ал-Каши, ал-Кушчи. В обсерватории Улугбека к 1437 году был составлен Гурганский зидж — каталог звёздного неба, в котором были описаны 1018 звёзд. Там же была определена длина звёздного года: 365d6h10m8s (с погрешностью +58s).

Будучи великим учёным, Улугбек в то же время был слабым правителем. Его единственным военным успехом было присоединение Ферганы. После поражения в Хорасанском походе (1427) между Улугбеком и его старшим сыном Абд ал-Латифом возник конфликт, перешедший в военные действия. Эта война закончилась поражением Улугбека. Вскоре после этого Улугбек был предательски убит.

Обсерватория Улугбека вскоре после его гибели была разрушена. Астрономия стран ислама после Улугбека уже не сделала никаких успехов; настоящие астрономы исчезли.

«Реабилитирован» Улугбек был позднее, при Бабуре, который возвёл его мавзолей.
Европейским астрономам звёздный каталог Улугбека стал известен после его публикации в 1648 году. В «Каталоге звёздного неба», изданном Яном Гевелием, есть гравюра, изображающая символическое собрание величайших астрономов мира, живших в разные времена в различных странах. Они сидят за столом, расположившись по обе стороны от музы астрономии Урании. Среди них изображён и Улугбек.

Стараниями В. Л. Вяткина в 1908 и 1914 г. были произведены первые раскопки обсерватории Улугбека. Их успешно продолжили М. Е. Массон в 1941 году, А. А. Пулявин в 1943 году и В. А. Шишкин в 1948 году.